ネオ・セルフによる自己免疫疾患の発症機構 新たな宿主病原体相互作用

大阪大学 免疫学フロンティア研究センター 免疫化学研究室 / 微生物病研究所 免疫化学分野


我々の体を守っている免疫システムは、感染症等に対する生体防御に重要な機能を担っておりますが、免疫システムが破綻してしまうと、感染症から体を守ることができなくなったり、自己免疫疾患やアレルギー症が発症したりします。従って、免疫システムがどの様に制御され生体防御を担っているかを解明することは大変重要な課題であります。免疫システムはもともと感染症から体を守るために作られた生体防御機構であり、病原体と共に進化してきたと言っても過言ではありません。すなわち、免疫システムを解明するためにも、病原体の病原性を解明するためにも、免疫システムと病原体とがどのような相互作用を持っているかを解明することは大変重要です。そこで、我々は、免疫細胞の様々な機能制御分子に着目し、それらが生体分子と相互作用することによって免疫応答をどの様に制御しているか、病原体と相互作用することによって、生体防御や病原性にどの様に関与しているか、そして感染等により免疫システムの自己寛容がなぜ破綻するかの分子機構の解明に取り組んでおります。ネオセルフ

ネオ・セルフ:ミスフォールド蛋白質/MHCクラスII分子複合体による新たな自己免疫疾患発症機構

ネオセルフ

自己免疫疾患は、自己組織に対して免疫応答が起こることにより引き起こされる疾患です。自己免疫疾患の発症原因は依然として不明であるが、ほとんどの自己免疫疾患で様々な自己抗体が産生されます。従って、自己抗体の標的分子、産生機序、病原性を解明することは自己免疫疾患の病態、病因を解明する上で重要です。一方、自己免疫疾患の原因遺伝子の検索として全ゲノム解析が実施された結果、以前より指摘されてきたとおりMajor Histocompatibility Complex (MHC)、特に、MHCクラスIIがもっとも疾患感受性に関わっていることが再認識されています。MHC分子はペプチド抗原をT細胞に提示するのが主要な機能であるため、自己免疫疾患の原因はT細胞応答の異常ではないかと考えられております。しかし、臓器特異的な自己免疫疾患を引き起こすようなペプチド抗原を含めて、MHCクラスII分子がどのように自己免疫疾患の発症に関与しているかは明らかでありません。

最近、当研究室では、MHCクラスII分子が小胞体内のミスフォールド蛋白質と結合すると、分子シャペロンとしてそれらを分解させずに細胞外へ輸送することを発見しました(Jiang et al. Int. Immunol. 2013)。さらに、多くの自己免疫疾患に認められる自己抗体が、ミスフォールド蛋白質/MHCクラスII分子複合体を認識していることが明らかになりました。さらに、驚くべきことに、自己抗体のミスフォールド蛋白質/MHCクラスII分子複合体に対する認識は、今までに知られていたMHCクラスII分子の自己免疫疾患感受性と非常に強く相関することが判明しました。従って、ミスフォールド蛋白質/MHCクラスII分子複合体が自己免疫疾患の新たな標的である可能性が考えられました(Jin et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014Tanimura et al. Blood 2015)。

細胞内では正常蛋白質ばかりでなく、うまく折りたたまれなかったミスフォールド蛋白質(変性蛋白質)は常に作られています。しかし、そのようなミスフォールド蛋白質は細胞内でERAD等のメカニズムによって速やかに分解され、通常、細胞外に運ばれることはありません。従って、免疫システムはそのようなミスフォールドタンパク質に寛容になっていないと考えられます。ところが、そのような細胞内の変性蛋白質が自己免疫疾患に感受性の主要組織適合抗原と結合すると、ミスフォールド蛋白質が主要組織適合抗原によって細胞外に輸送され、それが正常の自己抗原とは異なる「ネオ・セルフ」として自己抗体の標的になっているのではないかと考えられます。MHCクラスII分子は、通常、非免疫細胞ではほとんど発現していません。ところが、普段MHCクラスII分子を発現していない細胞でも、IFN-γ等の刺激が加わると、特にヒト細胞では非常に強くMHCクラスII分子の発現が誘導されます。従って、ウイルス感染等によって炎症が引き起こされると、免疫細胞から産生されたIFN-γ等によって、普段MHCクラスII分子が発現していない細胞にもMHCクラスII分子の発現が誘導されます。そうすると、今まで分解されていた細胞内のミスフォールド蛋白質がMHCクラスII分子によって細胞外へ輸送されてしまい、「ネオ・セルフ」としてミスフォールド蛋白質に対する自己抗体の産生が引き起こされる可能性が考えられます。実際、自己免疫疾患は、ウイルス感染等をきっかけとして発病することが知られていることに加えて、多くの自己免疫疾患の標的組織では、非免疫細胞で異常なMHCクラスII分子の強発現が認められます。このような自己免疫疾患の発症機序は、今までに考えられてきた発症機序とは全く異なりますが、Science誌やBlood誌でも新たな自己免疫疾患の発症メカニズムとして紹介されております(Hurtley, Science 2014Thiagarajan, Blood 2015)。

このように、MHCクラスII分子が誤って細胞内のミスフォールド蛋白質を細胞外へ輸送してしまうことが自己免疫疾患の原因、特に自己抗体の産生原因である可能性があります。実際、関節リウマチ以外の疾患でもMHCクラスII分子と複合体を形成したミスフォールド蛋白質に自己抗体が認められることがわかってきてきました。ただ、自己抗体にはIgGのものが多いため、従来から言われているように自己抗体の産生には抗原特異的なT細胞も関わると思われます。そこで、当研究室では、「ネオ・セルフ」複合体であるミスフォオールド蛋白質/MHCクラスII分子がどのように自己抗体の産生を誘導するか、ミスフォオールド蛋白質/MHCクラスII分子に対する自己抗体がどのように組織傷害に関与するか等をさらに研究を進めております。さらに、ミスフォールド蛋白質/MHCクラスII分子を標的とした新たな自己免疫疾患の治療薬も考えられ、自己免疫疾患の原因を治すような治療法の開発が期待されます(Arase et al., J. Biochem. 2015Arase, Adv. Immunol. 2016)。

免疫システムとウイルスとの攻防

宿主病原体相互作用

本研究室では、免疫細胞の発現する様々な機能制御分子の中でも、特に活性化と抑制化からなる様々なペア型レセプターに着目して解析しております。今までの研究により、免疫細胞の一つであるナチュラルキラー細胞が発現するペア型レセプターの一つがサイトメガロウイルス感染に対する免疫応答に非常に重要な役割を担っていることを明らかにしてきました(Arase et al. Science 2002; Arase et al. Rev. Med. Virol 2004)。また、同様のペア型レセプターの一つであるCD200レセプターがカポジサルコーマヘルペスウイルスによる免疫制御にも関与していることも明らかにしました(Shiratori et al. J. Immunol. 2005)。従って、ペア型レセプターはウイルス等の病原体とともに密接な関係を保ちながら進化してきた分子であると考えられます。

ウイルス感染機構の解明

ヘルペスウイルス 感染機構

新たなペア型レセプターとしてPILRとそのリガンド分子を同定し(Shiratori et al. J. Exp. Med. 2004; Wang et al. J. Immunol. 2008)、さらにPILRが単純ヘルペスウイルスのエンベロープ分子と会合し感染の際の膜融合に重要な機能を担っていることを解明しました(Satoh et al. Cell 2008; Wang et al. J. Virol. 2009)。また、水痘帯状疱疹ウイルスの感染においてもペア型レセプターの一つであるSiglec-4 (Myelin associated glycoprotein)が感染時の膜融合に関わっていることを突き止めました(Suenaga et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010)。

この様に、免疫システムと病原体との相互作用を新たな切り口から解析することにより、いままで免疫学的な解析やウイルス学的な解析だけでは明らかにできなかった様々な重要な分子機構を解明することができました。従って、ウイルスばかりでなく、マラリア等の原虫や細菌といった病原体も免疫細胞との間に様々な相互作用が働いていると思われます。我々は、特定の病原体や免疫分子の研究にこだわらず横断的な解析を進めることにより、免疫システムや病原体がどのように相互作用し進化してきたかを解明でき、その結果、免疫システムや病原体の本質を解明する上で重要な分子メカニズムが明らかになると考えております。このような基礎研究は、様々な免疫疾患の原因解明や治療法の開発、そして、病原体に対する予防法や治療法の開発に大きく貢献すると考えております。

病原微生物感染による免疫異常を検知する新たな生体防御システム

LILRA2 細菌プロテアーゼ

病原性微生物は、タンパク質分解酵素を産生することにより宿主の抗体を切断・分解することが知られております。抗体が切断・分解されると宿主は病原性微生物を排除することが出来なくなります。このような病原性微生物の免疫逃避機構に対して、宿主がどのような対抗手段をとっているのかはこれまで明らかになっていませんでした。本研究では、免疫レセプターが病原性微生物をどのように認識して生体防御に関わっているかを調べたところ、今まで機能が明らかでなかった活性化レセプターの一つであるLILRA2がマイコプラズマによって切断された抗体を認識することがわかりました(Nature Microbiology 2016)。マイコプラズマ以外でもレジオネラ、肺炎球菌、インフルエンザ菌、カンジダもタンパク質分解酵素を産生して抗体を切断しました。また、レジオネラは免疫細胞に感染して細胞内で増殖しますが、免疫細胞に発現するLILRA2が切断された抗体を認識すると細胞内においてレジオネラの増殖が阻害されました。さらに、中耳炎、炎症性粉瘤、蜂窩織炎等のヒトの細菌感染局所では抗体がタンパク質分解酵素で切断され、その切断された抗体がLILRA2の発現細胞を活性化しました。

以上のように、本研究により今まで機能が不明であったLILRA2という免疫レセプターが病原性微生物に対する生体防御に働いていることが明らかとなりました。従って、LILRA2の機能をコントロールする薬剤等を開発することができれば、感染症の治療法やワクチン開発に貢献することが期待されます。

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