マラリアの免疫逃避機構の解明
研究成果のポイント
結核、エイズと並ぶ世界三大感染症のひとつであるマラリアは、毎年およそ3億人が罹患し、 50万人ほどが死亡すると報告されているが、有効なワクチンの開発は困難だった。
今回、熱帯熱マラリア原虫に感染した赤血球上にRIFINというタンパク質が発現し宿主の免疫反応を抑制することでマラリア重症化が起こることを発見した。
重症化の仕組みが分かったことで、有効なワクチンが存在しないマラリアに対してワクチンの開発や治療薬の開発が可能になることが期待される。
概要
マラリア*1は世界三大感染症*2のひとつであり、毎年およそ3億人が罹患し、50万人ほどが死亡すると報告されていますが、 これまでに有効なワクチンの開発は成功していません。ヒトに感染するマラリア原虫のうち、 熱帯熱マラリア原虫*3が特に重症化を引き起こします。また、マラリアは感染しても十分な免疫が獲得されないため、 何度も感染することから、マラリア原虫には我々の免疫システムから逃れるメカニズムが存在すると考えられます。
齋藤史路特任研究員、平安恒幸特任助教、荒瀬尚教授らの研究グループは、 ヒトに感染する熱帯熱マラリア原虫が免疫応答を抑えて重症化を引き起こす分子メカニズムを発見しました。
本研究成果はマラリアに対するワクチン開発や治療薬の開発に大きく貢献すると期待されます。
本研究の背景
サイトメガロウイルスやヘルペスウイルスなどの潜伏感染するウイルスは、 免疫細胞に発現している抑制化受容体に結合する分子を感染細胞上に発現させることで宿主の免疫応答を抑えて、 体内から排除されないようにしています。しかし、マラリア原虫を含めてウイルス以外の病原体では、 抑制化受容体を介して免疫応答を抑制するメカニズムの存在は明らかになっていません。 一方、赤血球に感染するマラリア原虫も感染赤血球上にマラリア原虫由来の様々なタンパク質を発現させることから、 マラリア原虫にも宿主の免疫担当細胞と相互作用して免疫応答を逃れるメカニズムが存在する可能性が考えられました。
そこで、我々は感染赤血球上に発現するマラリア原虫由来のタンパク質がマラリア原虫に対する免疫応答にどのように 関与しているかを解明することを目的として研究を実施してきました。
本研究の内容
様々な抑制化受容体と熱帯熱マラリア原虫に感染した赤血球との相互作用を解析したところ、 抑制化受容体LILRB1に結合する分子が熱帯熱マラリア原虫に感染した赤血球上に発現していることが判明しました（図1）。
図1 マラリア原虫感染赤血球上のRIFINにLILRB1が結合する。
そこで、質量分析法にて解析することによって、LILRB1に結合する分子が熱帯熱マラリア原虫のRIFINであることが判明しました。 マラリア感染では抗体産生が重要な免疫応答の一つであり、LILRB1は抗体を産生するB細胞に強く発現しています。 そこで、RIFINを発現するマラリア原虫の感染赤血球を用いて、B細胞による抗体産生に与える影響を解析したところ、 感染赤血球上に発現するRIFINはB細胞からの抗体産生を抑えることが判明しました（図2左）。 また、感染赤血球を攻撃するナチュラルキラー細胞にもLILRB1は発現しています。そこで、ナチュラルキラー細胞を解析すると、 RIFINがナチュラルキラー細胞の活性化を抑制することがわかりました（図2右）。
さらに、LILRB1とRIFINの結合がマラリアの重症化と関連があるかどうか調べたところ、 重症化しなかった患者に比べて重症化した患者の感染赤血球上にはLILRB1と結合するRIFINが強く発現していることがわかりました（図3）。 これらのことからLILRB1とRIFINの結合はマラリアの重症化に関与していることが明らかになりました。
図3 重症化マラリア患者の感染赤血球にはLILRB1に結合するRIFINが発現している。
本研究の成果
マラリア原虫は動物の体内では主に赤血球に感染し、赤血球内で増殖します。 本研究では、熱帯熱マラリア原虫のRIFIN*4というタンパク質が感染した赤血球上に発現し、 LILRB1*5という免疫応答を抑制する受容体に結合することを見出しました。 さらに、RIFINが熱帯熱マラリア原虫に対する免疫応答を抑制し、 その結果、重篤な感染症が引き起こされることを発見しました。
図4 熱帯熱マラリア原虫による免疫抑制機構
本研究の意義
本研究によって、マラリア原虫には抑制性の免疫受容体（抑制化受容体）を利用して免疫応答を抑えるというメカニズムが存在し、 その免疫抑制機構がマラリア重症化に関与していることが世界で初めて明らかになりました。本研究成果は、 今後、予防効果の高いマラリアワクチンや治療薬の開発に大きく貢献することが期待されます。
用語解説
*1:マラリア
マラリア原虫によって引き起こされる感染症
*2:世界三大感染症
マラリア・結核・エイズ
*3:熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）
ヒトに感染するマラリア原虫のうち、最も重症度が高く、患者数、死者数の多い原虫
*4:RIFIN
熱帯熱マラリア原虫のrif（repetitive interspersed family）遺伝子にコードされるタンパク質で類似するタンパク質が約150種類存在する。 これまでに機能、役割についての詳細はわかっていない。
*5:LILRB1
免疫細胞の活性化を抑制する受容体のひとつで、通常は主要組織適合性複合体（MHC）クラスIと結合し、 免疫細胞が自己の細胞を攻撃するのを防いでいる。 ヒトサイトメガロウイルスもLILRB1を介して免疫応答を抑制するウイルス分子（UL18）を持っていることが知られている。
掲載論文・雑誌
"Immune evasion of Plasmodium falciparum by RIFIN via inhibitory receptors" 「熱帯熱マラリア原虫のRIFINによる抑制化受容体を介した免疫逃避機構」 Fumiji Saito*, Kouyuki Hirayasu*, Takeshi Satoh, Christian W. Wang, John Lusingu, Takao Arimori, Kyoko Shida, Nirianne Marie Q. Palacpac, Sawako Itagaki, Shiroh Iwanaga, Eizo Takashima, Takafumi Tsuboi, Masako Kohyama, Tadahiro Suenaga, Marco Colonna, Junichi Takagi, Thomas Lavstsen, Toshihiro Horii, Hisashi Arase *These authors equally contributed to this work. Nature 552:101–105 2017
日本語解説
マラリアの免疫逃避機構の解明
研究成果のポイント
結核、エイズと並ぶ世界三大感染症のひとつであるマラリアは、毎年およそ3億人が罹患し、 50万人ほどが死亡すると報告されているが、有効なワクチンの開発は困難だった。
今回、熱帯熱マラリア原虫に感染した赤血球上にRIFINというタンパク質が発現し宿主の免疫反応を抑制することでマラリア重症化が起こることを発見した。
重症化の仕組みが分かったことで、有効なワクチンが存在しないマラリアに対してワクチンの開発や治療薬の開発が可能になることが期待される。
概要
マラリア*1は世界三大感染症*2のひとつであり、毎年およそ3億人が罹患し、50万人ほどが死亡すると報告されていますが、 これまでに有効なワクチンの開発は成功していません。ヒトに感染するマラリア原虫のうち、 熱帯熱マラリア原虫*3が特に重症化を引き起こします。また、マラリアは感染しても十分な免疫が獲得されないため、 何度も感染することから、マラリア原虫には我々の免疫システムから逃れるメカニズムが存在すると考えられます。
齋藤史路特任研究員、平安恒幸特任助教、荒瀬尚教授らの研究グループは、 ヒトに感染する熱帯熱マラリア原虫が免疫応答を抑えて重症化を引き起こす分子メカニズムを発見しました。
本研究成果はマラリアに対するワクチン開発や治療薬の開発に大きく貢献すると期待されます。
本研究の背景
サイトメガロウイルスやヘルペスウイルスなどの潜伏感染するウイルスは、 免疫細胞に発現している抑制化受容体に結合する分子を感染細胞上に発現させることで宿主の免疫応答を抑えて、 体内から排除されないようにしています。しかし、マラリア原虫を含めてウイルス以外の病原体では、 抑制化受容体を介して免疫応答を抑制するメカニズムの存在は明らかになっていません。 一方、赤血球に感染するマラリア原虫も感染赤血球上にマラリア原虫由来の様々なタンパク質を発現させることから、 マラリア原虫にも宿主の免疫担当細胞と相互作用して免疫応答を逃れるメカニズムが存在する可能性が考えられました。
そこで、我々は感染赤血球上に発現するマラリア原虫由来のタンパク質がマラリア原虫に対する免疫応答にどのように 関与しているかを解明することを目的として研究を実施してきました。
本研究の内容
様々な抑制化受容体と熱帯熱マラリア原虫に感染した赤血球との相互作用を解析したところ、 抑制化受容体LILRB1に結合する分子が熱帯熱マラリア原虫に感染した赤血球上に発現していることが判明しました（図1）。
図1 マラリア原虫感染赤血球上のRIFINにLILRB1が結合する。
そこで、質量分析法にて解析することによって、LILRB1に結合する分子が熱帯熱マラリア原虫のRIFINであることが判明しました。 マラリア感染では抗体産生が重要な免疫応答の一つであり、LILRB1は抗体を産生するB細胞に強く発現しています。 そこで、RIFINを発現するマラリア原虫の感染赤血球を用いて、B細胞による抗体産生に与える影響を解析したところ、 感染赤血球上に発現するRIFINはB細胞からの抗体産生を抑えることが判明しました（図2左）。 また、感染赤血球を攻撃するナチュラルキラー細胞にもLILRB1は発現しています。そこで、ナチュラルキラー細胞を解析すると、 RIFINがナチュラルキラー細胞の活性化を抑制することがわかりました（図2右）。
さらに、LILRB1とRIFINの結合がマラリアの重症化と関連があるかどうか調べたところ、 重症化しなかった患者に比べて重症化した患者の感染赤血球上にはLILRB1と結合するRIFINが強く発現していることがわかりました（図3）。 これらのことからLILRB1とRIFINの結合はマラリアの重症化に関与していることが明らかになりました。
図3 重症化マラリア患者の感染赤血球にはLILRB1に結合するRIFINが発現している。
本研究の成果
マラリア原虫は動物の体内では主に赤血球に感染し、赤血球内で増殖します。 本研究では、熱帯熱マラリア原虫のRIFIN*4というタンパク質が感染した赤血球上に発現し、 LILRB1*5という免疫応答を抑制する受容体に結合することを見出しました。 さらに、RIFINが熱帯熱マラリア原虫に対する免疫応答を抑制し、 その結果、重篤な感染症が引き起こされることを発見しました。
図4 熱帯熱マラリア原虫による免疫抑制機構
本研究の意義
本研究によって、マラリア原虫には抑制性の免疫受容体（抑制化受容体）を利用して免疫応答を抑えるというメカニズムが存在し、 その免疫抑制機構がマラリア重症化に関与していることが世界で初めて明らかになりました。本研究成果は、 今後、予防効果の高いマラリアワクチンや治療薬の開発に大きく貢献することが期待されます。
用語解説
*1:マラリア
マラリア原虫によって引き起こされる感染症
*2:世界三大感染症
マラリア・結核・エイズ
*3:熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）
ヒトに感染するマラリア原虫のうち、最も重症度が高く、患者数、死者数の多い原虫
*4:RIFIN
熱帯熱マラリア原虫のrif（repetitive interspersed family）遺伝子にコードされるタンパク質で類似するタンパク質が約150種類存在する。 これまでに機能、役割についての詳細はわかっていない。
*5:LILRB1
免疫細胞の活性化を抑制する受容体のひとつで、通常は主要組織適合性複合体（MHC）クラスIと結合し、 免疫細胞が自己の細胞を攻撃するのを防いでいる。 ヒトサイトメガロウイルスもLILRB1を介して免疫応答を抑制するウイルス分子（UL18）を持っていることが知られている。
掲載論文・雑誌
"Immune evasion of Plasmodium falciparum by RIFIN via inhibitory receptors" 「熱帯熱マラリア原虫のRIFINによる抑制化受容体を介した免疫逃避機構」 Fumiji Saito*, Kouyuki Hirayasu*, Takeshi Satoh, Christian W. Wang, John Lusingu, Takao Arimori, Kyoko Shida, Nirianne Marie Q. Palacpac, Sawako Itagaki, Shiroh Iwanaga, Eizo Takashima, Takafumi Tsuboi, Masako Kohyama, Tadahiro Suenaga, Marco Colonna, Junichi Takagi, Thomas Lavstsen, Toshihiro Horii, Hisashi Arase *These authors equally contributed to this work. Nature 552:101–105 2017